Mobiliser les vaisseaux sanguins contre les cancers. Vers une deuxième génération d’immunothérapies

Si les immunothérapies basées sur l'utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires constituent l'un des plus grands progrès thérapeutiques de ces 20 dernières années, elles font face à des limites que les chercheurs ne parviennent pas encore à franchir. Ces molécules, des anticorps qui reconnaissent et neutralisent des protéines capables de freiner l'activité des cellules immunitaires anti-tumorales, ne sont en effet efficaces que dans les tumeurs où l'on trouve de telles cellules immunitaires, susceptibles d'être réveillées, de reconnaitre les cellules cancéreuses et de les détruire.

Déjà rapportés ici, le travail de Jean-Philippe Girard et de son équipe - depuis 20 ans maintenant - est de comprendre comment se forment certains vaisseaux sanguins (les vaisseaux « HEV ») capables de faire pénétrer de telles cellules immunitaires au cœur des tumeurs. Dans un article publié en juin dans la revue Cell Reports Medicine, l'équipe toulousaine, qui a collaboré avec des chercheurs de l'Université Rockefeller de New-York, montre que la première de ces immunothérapies, l'ipilimumab (un anticorps capable de reconnaitre et de neutraliser la protéine CTLA-4), peut être modifiée pour agir sur le réseau vasculaire tumoral et promouvoir ainsi l'infiltration de cellules immunitaires dirigées contre les cellules cancéreuses via les vaisseaux HEV.

Leurs premiers résultats montraient en fait que certains anticorps anti-CTLA-4, utilisés dans des modèles expérimentaux (et légèrement différents de l'ipilimumab, administré aux patients), avaient la capacité de faire augmenter la proportion de vaisseaux HEV dans les tumeurs de ces modèles. Plus précisément, les anticorps réduisaient la quantité de vaisseaux sanguins tumoraux classiques et renforçaient les compétences des vaisseaux HEV présents. Ainsi, grâce au traitement par ces anti-CTLA-4, la perméabilité aux cellules immunitaires anti-cancéreuses du réseau vasculaire tumoral était démultipliée et la croissance des tumeurs était limitée.

Grâce à des analyses approfondies, les chercheurs ont pu identifier les leviers permettant d'obtenir ce résultat (quelles cellules sont impliquées ? quels signaux moléculaires ?...), mais ils ont surtout montré que l' « action vasculaire » des anti-CTLA-4 reposait sur un segment bien précis de ces anticorps, que les immunologistes appellent la fraction constante (en opposition à la fraction dite « variable » de ces protéines, qui permet la reconnaissance des cibles, CTLA-4 en l'occurrence). Or cette fraction constante… varie entre les différents anti-CTLA-4 !!! Et il se trouve que celle de l'ipilimumab ne dispose pas des mêmes compétences que celle des anti-CTLA-4 utilisés dans les modèles expérimentaux étudiés par l'équipe toulousaine. Les chercheurs ont donc « tout simplement » modifiés, par ingénierie génétique, la fraction constante de l'ipilimumab, pour lui faire acquérir la capacité de booster la proportion et l'efficacité des vaisseaux HEV.

En testant cette nouvelle génération d'anticorps, conjointement avec un autre anticorps de la même classe thérapeutique, mais ciblant un autre point de contrôle immunitaire (un anti-PD1), les résultats ont été sans appel : sur un modèle expérimental de mélanome réfractaire aux anti-PD1, l'administration de l'ipilimumab modifié restaurait la sensibilité à l'anti-PD1 en multipliant le nombre de cellules immunitaires au sein des tumeurs grâce à l'action des vaisseaux HEV.

Des résultats qui laissent envisager des perspectives cliniques très intéressantes, certains anti-CTLA-4 de nouvelle génération étant actuellement testés dans des essais de phase précoce.

En 2024, Jean-Philippe Girard recevait le Grand Prix Oberling-Haguenau Fondation ARC, qui récompense un travail remarquable réalisé dans le cadre d'un soutien de plusieurs années accordé par la Fondation ARC (Programmes Labellisés). Grâce à la dotation associée à ce prix, l'équipe toulousaine a pu finaliser les travaux publiés dans ce dernier article.

R.D.
Source : Blanchard, L. ; Vina, E. et al ; Fc-optimized anti-CTLA-4 antibodies increase tumor-associated high endothelial venules and sensitize refractory tumors to PD-1 blockade ; Cell Reports Medicine ; 17 juin 2025