Invecchiamento del cervello? Dipende dal rallentamento nella sintesi delle proteine cerebrali

Lo rivela uno studio internazionale coordinato da Scuola Normale Superiore, Istituto Leibniz per lo studio dell'invecchiamento di Jena e Stanford University, pubblicato sulla prestigiosa Science.

PISA, 1 agosto 2025. L'invecchiamento cerebrale è quel processo associato a cambiamenti nelle funzioni cognitive e strutturali del cervello che sono ben noti e si manifestano principalmente nella diminuzione delle capacità mnemoniche, nella riduzione nella velocità di apprendimento e della flessibilità cognitiva. Ma quali meccanismi molecolari sottendono questi deficit? Finora gli studi hanno identificato diversi processi molecolari quali mutazioni del DNA, ridotta sintesi di RNA e proteine cerebrali, modifiche epigenetiche, perdita di solubilità di queste stesse proteine e una varietà di diverse altre alterazioni molecolari. Tali fenomeni accadono però in contemporanea e ad oggi non è chiaro se e quale tra essi sia la prima causa dell'invecchiamento cerebrale e quale invece un effetto successivo.

Secondo uno studio condotto da un team internazionale e coordinato dalla Scuola Normale Superiore con il Laboratorio Bio@SNS, dall'Istituto Leibniz per lo studio dell'invecchiamento e dalla Stanford University in collaborazione, anche con la Stazione Zoologica Anton Dohrn di Napoli e con l'Università di Trieste,un fenomeno di stallo nella sintesi delle proteine sarebbe il primum movens di questa cascata molecolare. Pubblicato ieri sulla prestigiosa rivista Science, il lavoro si intitola "Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain".

Questi risultati sono stati ottenuti attraverso l'osservazione del processo di invecchiamento cerebrale nel Nothobranchius furzeri (Killifish turchese), un piccolo pesce annuale dell'Africa orientale, noto per la sua brevissima durata di vita in cattività (meno di un anno), e che il professore di Fisiologia alla Scuola Normale Alessandro Cellerino, tra i coordinatori dello studio, ebbe l'intuizione di introdurre come nuovo modello per lo studio dell'invecchiamento oltre venti anni fa a Pisa. La brevissima vita di questi pesciolini e il fatto che l'organizzazione generale del loro cervello sia la stessa di tutti i vertebrati consente infatti di accorciare moltissimo i tempi ed i costi degli studi sull'invecchiamento senza perdere di rilevanza per l'uomo.

«Abbiamo scoperto un fenomeno di stallo nella sintesi delle proteine del cervello del Killifish anziano - spiega Cellerino -. La sintesi di tutte le proteine del nostro corpo è effettuata in ogni cellula dalle stesse macchine molecolari dette ribosomi. I ribosomi scorrono l'RNA e "leggono" il messaggio genetico da essi portato traducendolo in proteine. Questo processo fondamentale è compromesso durante l'invecchiamento cerebrale». La sintesi, e quindi il ricambio di proteine, ha un ruolo fondamentale per la funzionalità cerebrale in quanto i neuroni non sono soggetti a ricambio durante la vita e neuroni con proteine danneggiate non possono essere sostituiti. La sintesi proteica inoltre consuma una quota significativa dell'energia a disposizione delle cellule.

«Abbiamo osservato che con il progredire dell'età i ribosomi non scorrono più liberamente ma "stallano", ovvero si bloccano in posizioni precise lungo gli RNA, generando proteine incomplete -- spiega ancora Cellerino -. Queste proteine "missed in translation" hanno una bassa solubilità e tendono quindi a precipitare all'interno della cellula. Ma la scoperta sorprendete è che non tutti gli RNA sono soggetti a questo fenomeno nello stesso modo e lo stallo dei ribosomi mostra una chiara specificità: le proteine colpite sono quelle che costituiscono i ribosomi stessi - che quindi diminuiscono di numero generando un circolo vizioso - e le proteine che legano il DNA o l'RNA, impattando altri meccanismi colpiti dall'invecchiamento come la riparazione dei danni al DNA e la sintesi di RNA e proteine».

Questo fenomeno non è una particolarità del Killifish: una riduzione nella concentrazione di proteine che legano il RNA nel cervello dell'uomo durante l'invecchiamento è stata descritta lo scorso giugno anche da un gruppo di ricercatori della Università di San Diego in California.

Lo stallo dei ribosomi quindi potrebbe essere un meccanismo che collega le diverse e disparate modifiche molecolari legate all'invecchiamento cerebrale. «Abbiamo ora una chiara ipotesi su quale meccanismo possa innescare la sequela di eventi che culmina nella perdita delle funzioni cognitive. Il prossimo passo sarà utilizzare il Killifish per testare sperimentalmente se il trattamento con sostanze che sono in grado di ridurre lo stallo dei ribosomi sia sufficiente a rallentare il decadimento cognitvo. Se ció fosse vero, data la conservazione del fenomeno tra killifish e uomo, si aprirebbero nuove strade per lo sviluppo di interventi in ambito di medicina umana».

Agli studi sul Killifish della Scuola Normale (in parte finanziati con fondi PNRR attraverso il progetto THE "Tuscany Health Ecosystem"), partecipa anche l'assegnista Sara Bagnoli, che proprio grazie a ricerche sul Killifish ha vinto quest'anno il premio Premio L'Oreal - UNESCO per le donne nella scienza.