Wat heeft RNA buiten de cel te zoeken

Wat heeft RNA buiten de cel te zoeken?

'Uitwendig' RNA blijkt onverwachte rol te spelen in het immuunsysteem

RNA staat bekend als een molecuul dat diep ín de cel zijn werk doet, bijvoorbeeld door genetische informatie om te zetten in eiwitten. Maar nieuw onderzoek onder leiding van biochemicus Jack Li laat zien dat RNA ook actief is aan de buitenkant van cellen. Daar blijkt het een rol te spelen bij de manier waarop immuuncellen hun doelwitten herkennen. De ontdekking maakt de weg vrij voor nieuwe inzichten in ons afweersysteem, en mogelijk zelfs de behandeling van ziekten zoals kanker.

Sinds jaar en dag staat in de biologieboeken dat RNA vooral binnen in de cel z'n werk doet. Daar helpt het bij de aanmaak van eiwitten en regelt het allerlei andere processen. Nieuw onderzoek van Jack Li, biochemicus aan de Universiteit Utrecht, laat nu zien dat RNA ook een onverwachte rol speelt aan de buitenkant van cellen. Juist daar kan het immuuncellen helpen om andere, ziekmakende cellen te herkennen.

De ontdekking vloeit voort uit een nauwe samenwerking tussen onderzoekers van de Universiteit Utrecht, de Technische Universiteit Delft en het Leids Universitair Medisch Centrum. De onderzoekers maakten hun ontdekking bekend in het vakblad Molecular Cell.

RNA buiten de cel

Het onderzoek toont aan hoe RNA-moleculen kunnen overleven op het celoppervlak en wat ze daar doen. "Tot nu toe dachten biologen dat RNA alleen binnen in cellen actief is," zegt Li. "Maar de laatste jaren zijn er steeds meer aanwijzingen dat RNA ook naar het celoppervlak kan gaan en daar een rol kan spelen bij allerlei processen."

Fundamentele vragen

Die observatie riep meteen nieuwe vragen op. Want hoe blijft RNA vastzitten aan de buitenkant van een cel, terwijl daar normaal gesproken veel enzymen actief zijn die RNA juist afbreken? En is dat 'uitwendige' RNA slechts restmateriaal van afgestorven cellen, of heeft het een echte functie?

Om die vragen te beantwoorden ontwikkelden Li en zijn collega's een nieuw moleculair hulpmiddel. Daarmee konden ze RNA op het oppervlak van levende cellen opsporen, zonder die cellen te beschadigen. In combinatie met grootschalige genetische analyses en eiwitmetingen ontstond zo een gedetailleerd beeld van wat er gebeurt op moleculair vlak rondom het RNA.

Hoe zit RNA vast aan het celoppervlak?

De onderzoekers ontdekten dat RNA aan het celoppervlak wordt vastgehouden door lange suikermoleculen, zogeheten heparaansulfaten. Deze suikers komen veel voor in het celmembraan en helpen daar bij het ordenen van andere moleculen. Eiwitten die RNA kunnen binden vormen vervolgens de verbinding tussen het RNA en deze suikers. Daardoor ontstaat een stabiele structuur. "De suikers zorgen voor de basis, en de eiwitten vormen als het ware de brug die het RNA op zijn plek houdt," zegt Li.

RNA als matchmaker tussen afweercellen en hun doelwit

Daarna wilden de onderzoekers weten waarom dit RNA überhaupt op het celoppervlak zit en wat het daar doet. Een voor de hand liggende gedachte was dat RNA daar invloed heeft op hoe cellen communiceren met andere moleculen en cellen. Immuuncellen speuren bijvoorbeeld voortdurend het lichaam af naar geïnfecteerde cellen of kankercellen. In dat proces kunnen kleine verschillen in hoe celmoleculen met elkaar binden uiteindelijk bepalen of afweercellen een andere aanvallen of juist met rust laten.

Li en collega's lieten zien dat 'uitwendig' RNA kan helpen om een immuunreceptor op zogenoemde natural killer cellen beter te laten binden aan zijn partner op een doelcel. Wanneer het RNA werd verwijderd, verliep die binding een stuk minder efficiënt.

Met andere woorden: RNA kan werken als een soort moleculaire matchmaker op het celoppervlak. In die rol stuurt RNA subtiel bij hoe immuuncellen andere cellen herkennen. Tot nu toe dachten wetenschappers dat dit soort communicatie vooral werd geregeld door eiwitten en suikers. Een mogelijke rol voor RNA was totaal niet in beeld.

Nieuw aanknopingspunt voor kankerbehandelingen

Op de lange termijn kan deze ontdekking leiden tot een compleet nieuwe aanpak voor kankeronderzoek en immunologie-onderzoek. Li denkt dat bijvoorbeeld RNA op het celoppervlak een nieuw aanknopingspunt kan worden bij de behandeling van ziekten. "Het is alsof we totaal nieuwe laag van communicatie tussen kankercellen en immuuncellen in beeld hebben," zegt Li.

Het is alsof we totaal nieuwe laag van communicatie tussen kankercellen en immuuncellen in beeld hebben

Tegelijkertijd benadrukt Li dat zijn onderzoek vooral bedoeld is om fundamenteel inzicht te krijgen in de rol van RNA. Het richt zich niet op directe medische toepassingen.

Hoe komt RNA op de cel terecht?

Een belangrijke open vraag in Li's onderzoek is nog altijd hoe RNA überhaupt op het celoppervlak terechtkomt. "We weten nog niet of het uitwendige RNA eerst vanuit de cel naar buiten wordt gebracht, of dat het van buitenaf wordt ingevangen, bijvoorbeeld uit resten van andere cellen," zegt hij.

Het beantwoorden van die vraag is volgens Li cruciaal om te begrijpen wanneer en waar RNA op het celoppervlak een rol speelt, en hoe dat proces eventueel te sturen is als je nieuwe behandelingen wil ontwikkelen.

Nog veel meer rollen voor RNA

Die zoektocht vormt een belangrijk onderdeel van Li's vervolgonderzoek. Daarnaast wil hij beter begrijpen hoe wijdverbreid deze vorm van RNA-regulatie is. "We hebben geen idee bij welke processen aan het celoppervlak RNA nog meer betrokken is," zegt Li. "Wat we nu hebben ontdekt is waarschijnlijk nog maar het topje van de ijsberg."

Publicatie

Cell-surface RNA forms ternary complex with RNA-binding proteins and heparan sulfate to recruit immune receptors
Zeshi (Jack) Li, Bhagyashree S. Joshi, Hongbo Yin, Ruud H. Wijdeven, Azen Koç, Dick W. Zijlmans, Irene Santos-Barriopedro, Hailiang Mei, Wei Wu, Milad Shademan, Filip M. Zawisza, Eric Bos, Pradeep Chopra, Marvin E. Tanenbaum, Thomas H. Sharp, Michiel Vermeulen, Vered Raz, Chirlmin Joo
Molecular Cell, 18 december 2025. DOI: 10.1016/j.molcel.2025.11.020

Het onderzoek maakt deel uit van een Veni-subsidie, toegekend door NWO.