Ciblage du fer dans les cellules cancéreuses, une étape majeure est franchie

Les cancers naissent quand des cellules perdent le sens du devoir (assurer la fonction qui leur est propre au sein d'un tissu) et acquièrent la capacité de se multiplier. Cependant, dans une tumeur, toutes les cellules cancéreuses n'ont pas les mêmes caractéristiques, loin de là. Certaines, notamment, jouissent d'une adaptabilité à toute épreuve et n'ont pas un rythme de multiplication effréné - ce qui les protège, accessoirement, des traitements qui ciblent cette rapidité de multiplication. Ces cellules ressemblent par ces quelques traits à des cellules souches normalement présentes dans l'organisme et sont donc appelées… cellules souches cancéreuses. En 2017, l'équipe de Raphaël Rodriguez, à l'Institut Curie (Paris), montrait que ces cellules - impliquées dans la résistance aux traitements et dans la formation des métastases - étaient sensibles à l'action d'une molécule qui les menait à accumuler du fer, jusqu'à l'overdose. (voir ci-contre)

Pendant sept ans, forte de sa double compétence en chimie et biologie, l'équipe parisienne et ses collaborateurs ont creusé le filon jusqu'à en sortir une pépite. Publiés dans la revue Nature, les résultats de l'équipe de Raphaël Rodriguez montrent en effet qu'une molécule, conçue et produite par leurs soins, parvient à tuer les cellules cancéreuses résistantes aux traitements classiques et promptes à former des métastases. Cette molécule, la fentomycin-1, elle aussi, est dotée d'une double compétence, reposant sur deux composants :

1. le premier est la marmycine A, une molécule d'origine naturelle que l'équipe de Raphaël Rodriguez synthétise et étudie depuis plus de dix ans. Ses propriétés lui permettent d'être intégrée dans la membrane des cellules puis d'être internalisée et de s'accumuler dans les lysosomes, petites vésicules qui assurent diverses fonctions dans les cellules.
2. L'autre composant de la fentomycin-1 est une molécule qui, en réagissant avec les ions ferreux, favorise la dégradation par oxydation des lipides membranaires. Or, quand cette oxydation est intense, c'est la destruction de la cellule qu'elle entraine, par un enchainement de réactions que les biologistes appellent la ferroptose.

Grâce à cette molécule, c'est un véritable piège qui se referme sur les cellules cancéreuses, notamment celles qui ont la faculté de résister aux traitements ou de former des métastases. En effet, celles-ci doivent leur plasticité… à une forte accumulation de fer dans leurs lysosomes (le fer agit sur la régulation de l'expression de certains gènes). Quand la fentomycin-1 est administrée, elle peut être internalisée par des cellules saines sans conséquences notables, mais elle déclenche un cataclysme d'oxydation dans les cellules cancéreuses riches en fer.
Et quand des doses plus faibles de fentomycin-1 ont été testées, les cellules cancéreuses ne déclenchaient pas de mécanismes de ferroptose, mais elles évoluaient en perdant un peu de leur plasticité, c'est-à-dire en perdant certaines de leurs caractéristiques de cellules souches. Elles étaient ainsi plus sensibles aux traitements classiques.

Si les travaux de Raphaël Rodriguez, de son équipe et de leurs collaborateurs ont suscité de nombreux espoirs, c'est aussi parce que les expérimentations menées portaient sur des modèles expérimentaux de cancers particulièrement réfractaires aux traitements : cancers du pancréas, sarcomes… Les chercheurs considèrent, eux, que leurs travaux sont une preuve de concept validant le fait qu'il est possible de jouer sur le levier du fer lysosomal pour cibler des cellules cancéreuses qui parviennent à résister aux traitements actuels. Un réel espoir donc.

R.D.
Source : Cañeque, T. et al ; Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer ; Nature ; 7 mai 2025