Was geschieht in unseren Zellen, wenn sie altern

Forschende zeigen, wie der Alterungsprozess das Proteom in menschlichen Zellen verändert

16.10.2026

PRESSEMITTEILUNG DES INSTITUTS FÜR MOLEKULARE BIOLOGIE

Was geschieht im Inneren einer Zelle, wenn sie altert? Eine neue Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Petra Beli und Prof. Dr. Helle Ulrich am Centre for Healthy Ageing (CHA) und Institut für Molekulare Biologie (IMB) in Mainz liefert eine der bislang detailliertesten Antworten auf diese Frage. In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Christian Behl von der Universitätsmedizin Mainz und Dr. Jia-Xuan Chen von der Proteomik-Core Facility des IMB zeigen sie, dass in menschlichen Zellen beim Eintritt in die Seneszenz - einem Prozess, der eng mit dem Altern verbunden ist - weitreichende und koordinierte Veränderungen bei Tausenden von Proteinen stattfinden. Besonders betroffen sind Proteine, die an der Chromatinorganisation, der Genexpression sowie der Proteinproduktion und dem Proteinabbau beteiligt sind. Die in Nature Communications veröffentlichten Studienergebnisse liefern neue Einblicke in die grundlegenden molekularen Mechanismen des Alterns und könnten neue Ansatzpunkte für Therapien gegen altersbedingte Erkrankungen aufzeigen.

Altersbedingte Erkrankungen durch Anhäufung seneszenter Zellen

Unser Körper produziert ständig neue Zellen, um zu wachsen, Schäden zu reparieren und erschöpfte Zellen zu ersetzen. Die meisten Zellen können sich jedoch nicht unendlich oft teilen. Zellen, die sich wiederholt geteilt haben, hören schließlich auf, sich zu vermehren, und treten in einen gehemmten Zustand ein, der als Seneszenz bezeichnet wird. Mit zunehmendem Alter sammeln sich immer mehr seneszente Zellen in unserem Gewebe an. Dies ist zwar wichtig um zu verhindern, dass sich alte, beschädigte Zellen vermehren, doch produzieren seneszente Zellen auch entzündungsfördernde Stoffe, die zum Alterungsprozess beitragen. Infolgedessen beeinträchtigt die allmähliche Anhäufung seneszenter Zellen die Organfunktion und führt zu altersbedingten Erkrankungen wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Arthritis und neurodegenerativen Erkrankungen.

Eine Möglichkeit, dem entgegenzuwirken, besteht in der Entwicklung von Medikamenten, die gezielt auf seneszente Zellen abzielen und diese entfernen. In Tiermodellen kann dies altersbedingte Erkrankungen verlangsamen und so die Gesundheit und Lebenserwartung verbessern. Das Verständnis der molekularen Veränderungen, die in menschlichen Zellen während der Seneszenz ablaufen, ist also unerlässlich, um bessere Wege zu finden, diese zu erkennen und gezielt zu bekämpfen.

Verfolgung von Veränderungen im gesamten Proteom seneszenter Zellen

Mithilfe massenspektrometrischer Proteomik haben die Mainzer Forschungsteams fast 6.000 Proteine in menschlichen Lungenfibroblasten in vier aufeinanderfolgenden Stadien von der aktiven Zellteilung bis zur vollständigen Seneszenz untersucht. Die Analyse zeigte eine weitreichende, koordinierte Veränderung bei vielen Proteinen während der Seneszenz.

"Wir haben einen systematischen und zeitlich aufgelösten Multi-Omics-Ansatz angewandt, der die koordinierte Umstrukturierung zellulärer Netzwerke aufgedeckt und damit einen wertvollen Einblick auf Systemebene in die molekularen Prozesse geliefert hat, die den seneszenten Zustand prägen und aufrechterhalten", erklärt Doktorandin Nádia Da Silva Fernandes, Erstautorin der Studie.

Weitreichende Reorganisation von Chromatin und proteoregulatorischen Netzwerken

Eines der deutlichsten Muster war der Verlust von Proteinen, die mit Chromatin assoziiert sind. Proteine, die an der Gentranskription, der RNA-Verarbeitung und der Chromosomenorganisation beteiligt sind, haben in verschiedenen Stadien abgenommen, was auf eine geordnete Umstrukturierung des Zellkerns und der Genregulation hindeutet. Eine weitere wesentliche Veränderung hat bei Proteinen stattgefunden, die an der Proteostase beteiligt sind - den Systemen, die für die Proteinsynthese, die Aufrechterhaltung des Proteingleichgewichts und den Abbau beschädigter Proteine zuständig sind. Fehlfunktionen dieser Systeme sind zwei der primären Kennzeichen des Alterns.

"Wir haben festgestellt, dass die Seneszenz mit einer umfassenden Umstrukturierung der Proteostase einhergeht, die nicht nur beeinflusst, wie Zellen beschädigte Proteine entfernen, sondern auch, wie sie neue produzieren", berichtet Prof. Dr. Petra Beli, Adjunct Director am IMB und Professorin mit Schwerpunkt Quantitative Proteomik im Institut für Entwicklungsbiologie und Neurobiologie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU).

Die Forschenden konnten beobachten, dass Komponenten des zellulären Apparats, die neue Proteine herstellen, abgenommen haben, während die beiden wichtigsten Proteinabbaumechanismen der Zelle - die Autophagie und das Proteasom - eine verminderte Aktivität zeigten. Zudem wurden mehr als 500 Proteine weniger löslich, ein Kennzeichen der Proteinaggregation, das in seneszenten Zellen häufig auftritt und zu neurodegenerativen Erkrankungen beiträgt.

Seneszenz verändert, wie Zellen Proteine zur Entsorgung markieren

Das Forschungsteam hat zudem die Häufigkeit von zwei chemischen Proteinmarkierungen - Ubiquitin und SUMO - untersucht, mit denen Zellen die Stabilität von Proteinen beeinflussen, sie an verschiedene Orte leiten oder zur Entsorgung markieren. Sie haben einen Anstieg zweier spezifischer Ubiquitin-Markierungen festgestellt, nämlich von K11- und K27-verknüpften Ubiquitin-Ketten. Dies könnte auf Versuche seneszenter Zellen hindeuten, beschädigte Proteine zu beseitigen und ihre zellulären Qualitätskontrollsysteme neu zu organisieren.

In der Studie haben sich die Veränderungen in seneszenten Zellen deutlich von denen unterschieden, die durch andere Arten von zellulärem Stress wie oxidativem Stress, Nahrungsmangel oder Störungen der Proteinfaltung oder des Proteinabbaus ausgelöst wurden. Die Forschenden gehen davon aus, dass dies zeigt, dass Seneszenz nicht einfach eine allgemeine Stressreaktion ist, sondern ein eigenständiger Prozess.

"Die qualitativen Unterschiede zwischen den durch die verschiedenen Stressarten ausgelösten Mustern deuten darauf hin, dass die Seneszenz einen spezifischen 'Fingerabdruck' im zellulären Proteom hinterlassen könnte. Seneszenz kann jedoch durch viele verschiedene Bedingungen ausgelöst werden. Es wird daher äußerst interessant sein, unsere Ergebnisse mit Situationen zu vergleichen, in denen die Seneszenz auf andere Weise ausgelöst wird, beispielsweise durch DNA-Schäden oder Onkogene", erklärt Prof. Dr. Helle Ulrich, wissenschaftliche Direktorin am IMB und Professorin im Fachbereich Biologie der JGU.

Insgesamt zeigt die Studie, dass während der Seneszenz mehrere Gen- und Protein-Regulationsnetzwerke auf koordinierte Weise umgestaltet werden. Die Ergebnisse vertiefen unser Verständnis der molekularen Mechanismen der zellulären Alterung und liefern eine Fülle von Informationen, die neue Ansatzpunkte für zukünftige Therapien gegen altersbedingte Erkrankungen aufzeigen könnten.

Diese Studie ist Teil des "Science of Healthy Ageing Research Programme" (SHARP), gefördert vom Ministerium für Wissenschaft, Weiterbildung und Gesundheit (MWWG) des Landes Rheinland-Pfalz. Weitere Fördermittel wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) über die Sonderforschungsbereiche "Regulation von DNA-Reparatur und Genomstabilität" (SFB 1361) und "Systemische Konsequenzen von Fidelitätsänderungen der mRNA- und Proteinbiosynthese" (SFB 1678) bereitgestellt.