Investigadors de la UB rejoveneixen neurones del cervell a través de la reprogramació cel·lular: més neurones i més plasticitat cerebral

Ara una recerca liderada per la Universitat de Barcelona descriu com les neurones del cervell en ratolins poden rejovenir-se mitjançant un cicle de reprogramació cel·lular controlat que ajuda a recuperar algunes propietats i funcions neurològiques alterades. El treball podria obrir noves perspectives per estudiar les malalties neurodegeneratives en pacients. Amb un enfocament innovador, aborda el procés del rejoveniment cel·lular en neurones i posa l'accent en el rol del que es coneixen com a factors de Yamanaka, unes proteïnes clau per revertir l'envelliment poc estudiades fins ara en el sistema nerviós.

La recerca, publicada a la revista Cell Stem Cell, la dirigeixen els experts Daniel del Toro i Albert Giralt, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, l'Institut de Neurociències (UBneuro) i el Centre per a la Producció i Validació de Teràpies Avançades (Creatio) de la UB, l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i l'Àrea de Malalties Neurodegeneratives del Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa (CIBERNED), i també Rüdiger Klein, de l'Institut Max Planck d'Intel·ligència Biològica (Alemanya). En el treball, que té com a primera coautora Sofia Zaballa (UB, IDIBAPS i CIBERNED), també ha tingut una participació destacada l'expert Manuel Serrano, de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona).

Neurones rejovenides en el còrtex del cervell amb els factors de Yamanaka

El 2012 el científic japonès Shinya Yamanaka i el britànic John Gurdon rebien el Premi Nobel de Medicina per les recerques per reprogramar cèl·lules diferenciades i retornar-les a un estat propi de les cèl·lules pluripotents. Els coneguts com a factors de Yamanaka -en concret, Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc- són factors de transcripció presents en tota la literatura científica sobre reprogramació cel·lular.

Tot i que bona part de la recerca internacional s'ha centrat en l'estudi dels factors en el rejoveniment i regeneració dels teixits perifèrics (pell, múscul, fetge i cor), ara el nou treball aprofundeix en els efectes que podrien arribar a provocar en el sistema nerviós central.

En concret, l'equip ha estudiat els efectes de l'expressió controlada dels factors de Yamanaka en el cervell dels ratolins en cicles de reprogramació cel·lular al llarg de diferents fases del desenvolupament neuronal.

Daniel del Toro, investigador principal del programa Ramón y Cajal al Departament de Biomedicina de la UB, subratlla que, «quan els factors de Yamanaka s'introdueixen durant la fase de desenvolupament, es generen més neurones i el cervell és més voluminós (pot arribar a fer el doble). Això es tradueix en una millor activitat motora i social en les etapes adultes». «Aquests resultats s'expliquen perquè vam fer que totes les cèl·lules del cervell poguessin expressar aquests factors, i això inclou també les cèl·lules mare. Va ser molt sorprenent descobrir que, si controlem de manera molt precisa l'expressió d'aquests factors, també som capaços de controlar el procés de proliferació cel·lular i obtenir cervells amb una escorça cerebral més gran i sense perdre l'estructura i una funció correctes», afegeix.

L'investigador admet que «també ens va sorprendre comprovar que, pel que fa al comportament, no hi havia conseqüències conductuals negatives, i els ratolins fins i tot milloraven en comportaments motors i d'interacció social».

Per la seva banda, el professor Albert Giralt va especificar que, en el cas dels ratolins adults, «l'expressió dels factors de Yamanaka en neurones adultes provoca que aquestes cèl·lules es rejoveneixin i mostrin protecció davant de malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer». «En aquest cas, el que vam fer és induir l'expressió dels factors de Yamanaka únicament en neurones madures. Com que aquestes cèl·lules no es divideixen, no se n'incrementa el nombre però identifiquem molts marcadors que indiquen un procés de rejoveniment neuronal. En aquestes neurones rejovenides, detectem que augmenta el nombre de connexions sinàptiques, el metabolisme alterat s'estabilitza i el perfil epigenètic de la cèl·lula també es normalitza», detalla Giralt. «Tot aquest conjunt de canvis tenen un efecte molt positiu en la seva funcionalitat com a neurones», apunta l'expert.

Reprogramació cel·lular per lluitar davant de malalties neurodegeneratives

Entendre el procés d'envelliment a escala cel·lular obre nous horitzons en la lluita davant de malalties a través de la reprogramació cel·lular. Ara bé, aquest procés també comporta el risc de generar el creixement de poblacions aberrants de les cèl·lules, és a dir, tumors.

Els experts detallen que «en el nostre estudi, i mitjançant un control precís en poblacions neurals específiques, hem aconseguit que els factors no només siguin segurs sinó que millorin la plasticitat sinàptica neuronal al mateix temps que les funcions cognitives d'ordre superior, com ara la capacitat de socialitzar i formar noves memòries». Així mateix, remarquen que, «com que també s'han identificat els efectes positius quan els factors s'expressen en estadis molt primerencs del desenvolupament del cervell, considerem que seria interessant explorar-ne les conseqüències en els trastorns del neurodesenvolupament».

Ara bé, com actuen aquests factors sobre el sistema nerviós? Tot assenyala que els factors de Yamanaka actuen sobre tres escales moleculars com a mínim. En primer lloc, tenen efectes epigenètics i això influiria en la transcripció gènica (procés de metilació de l'ADN, histones, etc.). També comprometria les rutes metabòliques i la funció mitocondrial (producció i regulació de l'energia cel·lular). Finalment, podrien causar impacte en molts gens i vies de senyalització involucrades en la plasticitat sinàptica.

La investigació, que es publica ara a la revista Cell Stem Cell, amplia els coneixements sobre les funcions dels factors de Yamanaka descrites fins ara. Se sabia que els factors milloraven la regeneració després d'una lesió en cèl·lules ganglionars de la retina -David A. Sinclair (Universitat Harvard, 2020)- i també originaven canvis epigenètics en neurones del gir dentat de l'hipocamp de ratolins -Jesús Ávila (CBMSO, CSIC i UAM) i Manuel Serrano (IRB Barcelona) 2020). Els investigadors conclouen que, a partir dels nous resultats, «volem impulsar futures recerques per determinar quines altres malalties del sistema nerviós es podrien beneficiar de la tecnologia de la reprogramació cel·lular, aprofundir en els mecanismes moleculars subjacents per dissenyar noves estratègies terapèutiques i, finalment, apropar els resultats a la pràctica clínica en el tractament als pacients».

Article de referència:

Shen, Yi-Ru; Zaballa, Sofia, et al.«Expansion of the neocortex and protection from neurodegeneration by in vivo transient reprogramming». Cell Stem Cell, octubre de 2024. DOI:10.1016/j.stem.2024.09.013

Institutional Communication